De 44 años, Roque, máximo goleador de la Selección Paraguaya con 32 anotaciones, debutó en Primera División el 27 de julio de 1997 durante el torneo Clausura, en el clásico nacional frente a Cerro Porteño entrando en el minuto 80 por Alfredo Mendoza, partido que quedaría en empate 2-2 con victoria del Olimpia en tanda de penales 4-2, bajo la conducción técnica de Luis Alberto Cubilla.
Desde aquel estreno, Santa Cruz jugó en Olimpia hasta 1999, pasando luego por el Bayern Múnich de Alemania, Blackburn Rovers y Manchester City de Inglaterra, los españoles Real Betis y Málaga, y por el mexicano Cruz Azul, para luego concretar su regreso a Olimpia en 2016, para luego tener un paso por Libertad en el 2022.
En total en su carrera profesional, Roque suma un total de 30 títulos a nivel de clubes, siendo además con la Albirroja, con el que tuvo su etapa entre 1999 al 2017, subcampeón de América en 2011 y mundialista en Japón Corea 2002, Alemania 2006 y Sudáfrica 2010.
En su carrera profesional Roque con más de 1.000 partidos entre Selección y clubes, registra un total de 286 goles.
32 goles anotó Roque Santa Cruz en la Selección Paraguaya, siendo el máximo goleador en la historia.
19 títulos oficiales consiguió en el fútbol paraguayo (10 con Olimpia y 9 con Libertad). Con el Bayern ganó 11.
