El club brasileño, dirigido por Dorival Junior, abrió el marcador con un gol de Wellington Rato cerca de la primera media hora del encuentro, durante el que el Sao Paulo destacó por haber tenido una mayor posesión del balón y una mejor precisión de los pases.
Los visitantes remataron la faena con una segunda marca al cierre del partido, en los pies de Alisson de Freitas.
Tras esta victoria, la tercera de las cuatro jornadas que se han disputado hasta ahora en la fase de grupos de la Sudamericana, Sao Paulo acumula 10 puntos, ubicándose en el primer lugar de la tabla de posiciones.
Por su parte, Puerto Cabello se mantiene en el foso, con un historial rojo de cuatro derrotas y ni un punto que contar.
Poco antes del primer gol ajeno, los locales, dirigidos por Noel Sanvicente, emocionaron en vano a los aficionados venezolanos con un derechazo de Williams Lugo que, sin embargo, se estrelló en el travesaño del portero rival.
Lugo, tras una asistencia de Juan Colina, lo volvió a intentar posteriormente con un remate que se perdió por el lado derecho de la portería.
Durante el segundo tiempo hubo varios ataques de Puerto Cabello que pusieron en peligro, momentáneamente, a sus rivales, quienes, no obstante, se mantuvieron ilesos el resto del partido.
El ecuatoriano Bryan Loayza mostró cuatro amarillas a Sao Paulo y una a Puerto Cabello durante el encuentro, todas por juego peligroso.
En la quinta jornada, el equipo venezolano se enfrentará, como visitante, al argentino Club Atlético Tigre, el próximo 6 de junio.
Dos días después, Sao Paulo recibirá en casa al colombiano Tolima, ante el que defenderá su liderato en el grupo, con el objetivo de garantizarse la clasificación.